Data fiind epidemia cu care ne luptam, am ales sa dezvoltam comprimatele Biseptol care contin artemisina si chinina, doua ingrediente care au efecte puternice in combaterea epidemiilor, efecte dovedite stiintific de-a lungul istoriei.
Chinina – rolul sau in stimularea apararii imune la nivelul cailor respiratorii
Malaria a disparut treptat din climatele temperate pana in anii 1950. In ciuda tuturor acestor progrese, boala ramane inca o cauza a sanatatii precare pe scara larga in multe zone tropicale. Unul dintre semnele principale ale malariei este febra. Semnele clinice ale febrei, inclusiv cele cauzate de malarie, sunt cunoscute de secole, daca nu de milenii. De exemplu Aulus Cornelius Celsus (c. 25 BC – c. 50 AD) care a facut descrieri detaliate ale simptomelor si diferitelor varietati de febra si caruia i se atribuie inregistrarea semnelor cardinale ale inflamatiei cunoscute sub numele de „ tetrada inflamatiei a lui Celsus”: calor (caldura), dolor (durere), tumora (umflare) ) si rubor (roseata si hiperemie). La inceputul secolului al XVIII-lea, malaria s-a identificat treptat - din cele cel putin 128 de febre diferite inregistrate intre 1774 si 1794 de Vicq d'Azyr - ca entitate clinica distincta in cadrul grupului complex de febre intermitente. Originea cinchonei ramane invaluita in mister. Istoricii dezbat inca daca cinchona a fost un medicament indigen sau a fost descoperit de europeni. Dovezile sugereaza ca malaria nu exista in Lumea Noua inainte de sosirea spaniolilor. Se spune ca primele farmacopee incase nu mentioneaza cinchona, sugerand ca utilizarea sa a urmat intrarii spaniolilor pe continent. Cu toate acestea, chiar daca malaria nu exista in America de Sud, au trecut multi ani intre prima sosire a spaniolilor (si, probabil, a malariei) si primele scrieri despre cinchona realizate de catre europeni. Se pare ca in acest interval, localnicii ar fi dezvoltat un leac. O astfel de viziune este sustinuta de gama larga de plante medicinale utilizate de vindecatorii nativi si de numarul mare al acestor plante transplantate in Europa din America de Sud si Centrala in acest moment. Remediile cu plante locale si tratamentul vindecatorilor nativi au fost mai eficiente decat tehnicile medicilor europeni ai vremii.
O poveste atribuie identificarea scoartei de cinchona indienilor sud-americani. Acesti nativi ar fi observat ca leii de munte bolnavi mestecau scoarta anumitor copaci. Pacientilor cu malarie li s-a dat scoarta si au fost ajutati.
Alta poveste sustine ca un membru al unei garnizoane spaniole peruviene a descoperit prima data scoarta. Acest soldat, doborat de malarie, a fost lasat in urma sa moara de catre tovarasii sai. Torturat de sete, s-a tarat intr-un iaz de mica adancime, unde a baut apa si a adormit. La trezire, a descoperit ca febra ii disparuse si apoi si-a amintit ca apa avea un gust amar. Un trunchi mare de copac, despicat de fulgere, cazuse in bazin; soldatul a descoperit curand scoarta acestui copac, avand atat gustul amar, cat si puterea remarcabila de a vindeca malaria.
Este unanim acceptat faptul ca sursa scoartei de cinchona a fost identificata in mod clar de preotii iezuiti. Dupa cucerirea Perului de catre Francisco Pizarro in 1532, preotii iezuiti au ajuns acolo in 1568. Desi doctrina iezuitilor le interzicea studierea medicinei, intrucat ii putea distrage de la focalizarea lor asupra aspectelor spirituale, li s-a permis sa studieze farmacia si plantele. In studiile lor de botanica medicala, preotii iezuiti au intreprins numeroase expeditii pe teren pentru a descrie si caracteriza flora padurilor indepartate de pe acest nou descoperit continent. In timpul unei expeditii intre 1620 si 1630, la Loxa, in districtul sudic al Equadorului, la granita cu Peru, iezuitii au observat ca incasii, poporul indigen, faceau ceaiuri din scoarta anumitor copaci pentru a trata frisoanele datorate expunerii la frig. Se spune ca la Malacatos, la 30 km distanta de Loja, seful indian al comunitatii, Pedro de Leiva a oferit ceai din aceasta scoarta unui preot iezuit bolnav de malarie si, ca urmare, l-a vindecat. Loxa (sau Loja) fiind habitatul natural al acestui copac, scoarta a ajuns sa fie cunoscuta si sub numele de Coaja Loja.
Preotul a luat probe de scoarta la Lima, capitala Perului. Prima inregistrare scrisa a unei cure de malarie cu scoarta de cinchona dateaza din 1630, mentionand ca Juan López de Cañizares, guvernatorul spaniol din Loja (Ecuador), a trimis aceeasi scoarta la Lima pentru a o vindeca pe sotia contelui de Cinchón care era si ea bolnava. cu febra data de malarie, iar acest nume „s-a lipit” si de scoarta si a devenit numele copacului.
De la prima utilizare documentata de catre spanioli in Peru in jurul anului 1630, istoria scoartei Cinchona este un amestec de fapte si legende, intocmita mai intai de Baldi inca din 1663 si apoi cercetata de numerosi autori. Se pare ca a fost folosita de populatiile andine pentru a combate frisoanele. Medicamentul a devenit cunoscut, printre alte nume, sub numele de Cortex peruanus, sau pulberea iezuitilor, deoarece a fost importat in Europa din America Latina prin Ordinul Loyola. In a doua jumatate a secolului al XVII-lea, scoarta a fost utilizata din ce in ce mai mult pentru tratarea febrei - si, in special, a febrei intermitente, care s-a dovedit 200 de ani mai tarziu ca este cauzata de paraziti de malarie.
Schedula Romana, publicata in 1649, este un exemplu timpuriu al unei retete antimalarice eficiente, presupusa in general ca a fost proiectata de catre cardinalul spaniol Juan de Lugo. Amestecul trebuia administrat in fiecare zi (uneori de cateva ori pe zi). Un calcul aproximativ bazat pe continutul probabil in chinina in coaja rosie duce la concluzia ca dozele utilizate in 1650 se situau in intervalul celor utilizate dupa izolarea chininei.
Diferite tipuri de scoarta de Cinchona aveau eficacitate diferita, unele fiind ineficiente, altele chiar otravitoare provenind de la alti copaci. Motivele stiintifice ale diferentelor dintre scoartele si diferitele parti ale copacului de chinina au fost identificate in 1842, dupa o cercetare sistematica a continutului lor in chinina realizata de catre farmacistul francez Apollinaire Bouchardat.
In 1672 este publicat de catre Robert Talbor un tratament eficient pentru malarie, in sub numele de „Pyretologia, sau o relatare rationala a cauzei si vindecarii malariei”, dar acesta nu a dezvaluit alte detalii despre tratament in afara de cele patru ingrediente, dintre care doua erau originare din Anglia.
Desi in 1666 Thomas Sydenham (supranumit „Hipocratul englez”) era oarecum neincrezator, cu privire la eficacitetea scoartei arborelui de chinina, zece ani mai tarziu, el a aprobat-o din toata inima, rezultatul datorandu-se utilizarii unei infuzii de scoarta suplimentata cu tinctura de scoarta (preparata conform retetei lui Talbor) in loc de pudra de scoarta bruta.
Pana la sfarsitul secolului al XVII-lea, ideea ca scoarta de Cinchona era un tratament specific pentru febra a devenit gradat ferm stabilita, iar mai multe „studii” terapeutice timpurii au fost documentate, de exemplu, la curtea chineza si la curtea lui Ludovic al XIV-lea. in Franta.
In 1712, Franceso Torti, medicul ducelui de Modena, pare sa fi fost primul care a efectuat studii sistematice ale efectelor scoartei de Cinchona asupra diferitelor tipuri de febra si a realizat prima descriere moderna a febrei intermitente. El a introdus notiunea de sensibilitate si rezistenta la scoarta de Cinchona in nosografia (descrierea stiintifica) febrei, anticipand utilizarea nosologica a raspunsului la chinina ce incepe sa fie utilizata dupa 1820. Pentru starile febrile rezistente, el a recomandat marirea dozei timp de trei saptamani.
Pana la mijlocul secolului al XVIII-lea, a devenit larg acceptat faptul ca scoarta de Cinchona era utila in tratarea cel putin a febrei. De exemplu, intr-o carte despre febra publicata in 1763 James Lind a criticat „falsul mod de a rationa” care uneori a condus la respingerea unui tratament in situatia in care acesta nu a ajutat intr-un anumit caz particular. In editia din 1768 a lucrarii „Un eseu despre bolile accidentale ale europenilor in climatul cald”, Lind nu lasa nicio indoiala cu privire la respectul sau pentru scoarta de Cinchona.
Una dintre principalele dificultati in utilizarea acesteia a fost variabilitatea mare a efectelor antimalarice ale preparatelor. Aceasta variatie a reflectat tipul de copac Cinchona, locul in care a fost cultivat si alte cateva variabile care au influentat continutul principiului activ al scoartei.
In 1789 Robert Robertson a prezentat in tabel comparatii care arata ca doar 1/216 (0,5%) marinari ai Royal Navy cu „febra navei” au murit dupa ce au primit scoarta, comparativ cu 19 dintre 296 (6,4%) care au primit antimoniu si alte tratamente.
In secolul al XVIII-lea, desi cu o anumita ambiguitate, malaria a devenit treptat acceptata ca un set definit de febre intermitente care raspund la „testul terapeutic” folosind coaja Cinchona sau, din anii 1820, folosind chinina. Diagnosticul malariei autentice s-a clarificat atunci cand parazitul cauzator al bolii si vectorii de transmitere au fost evidentiati, la sfarsitul secolului al XIX-lea.
Comparatia cu experienta clinica din trecut si rapiditatea raspunsului atat la scoarta Cinchona cat si la chinina in multe cazuri raportate si serii de cazuri vindecate au lasat relativ putin loc de indoiala ca medicamentul a avut efecte benefice asupra bolii.
Avand in vedere numarul tot mai mare de rapoarte medicale pozitive care se acumulasera la inceputul secolului al XIX-lea, putini s-au indoit ca scoarta Cinchona este un medicament „bun” pentru febra intermitenta. Dupa 1800, imbunatatirea procedurilor de extractie acid-bazica a principiilor active ale plantelor medicinale a dus la o serie de molecule purificate de interes medical. A existat o explozie de experimente clinice cu molecule noi. Dupa ce chinina si alti alcaloizi din Cinchona au fost purificati in 1820, molecula a fost testata prompt pe pacienti. Numeroase observatii medicale si rapoarte de caz din intreaga lume au indicat in curand ca chinina era eficienta in febra „malarica” (intermitenta). Tratamentul cu chinina al febrei a contribuit astfel in mod semnificativ la nosografia malariei, facand distinctie intre febrele care raspund la extracte si cele care nu.
Magendie in 1822 a folosit mai intai caini pentru a verifica daca exista vreo toxicitate semnificativa asociata cu chinina si sarurile acesteia. Dupa ce si-a dat seama ca chinina nu este toxica la om, ea a fost testata pe scara larga in Franta la pacientii spitalizati care sufereau de febra intermitenta.
Un raspuns destul de clar in favoarea chininei a venit prin recenzia doctorului John Elliotson despre experienta medicilor francezi - in special Double si Chomel si Villermé (revizuita de Rouzet) - si propria sa evaluare a efectelor bazei libere si a sarii, chinina sulfat, la 16 pacienti adulti din Marea Britanie care prezentau febra intermitenta (tertiana si cuaternara). Elliotson a furnizat istoricul medical si social al fiecaruia dintre ei, inclusiv informatii despre tratamentele anterioare nereusite. El le-a dat fiecaruia cate 5 granule de chinina sau sulfat de chinina la fiecare 6 ore; a observat scaderea rapida a intensitatii frisoanelor si a continuat pana cand nu a mai aparut niciun frison timp de doua saptamani. Nu s-a perceput nicio diferenta intre cei care au primit chinina si cei care au primit sarea acesteia. Au fost observate unele reactii adverse, inclusiv varsaturi, dar niciuna nu a fost de asa natura incat tratamentul sa fie intrerupt. Concluzia lui Elliotson a fost simpla: chinina sau sarurile sale ar trebui utilizate pentru a trata febra intermitenta. Recuperarea a fost atunci definita ca disparitia semnelor clinice si absenta recaderii pe termen scurt. In aceasta privinta, lista cazurilor de febra intermitenta tratata cu chinina, asa cum a fost colectata de Magendie, apare ca un fel de poveste de succes: pana acum, nu a fost observat niciun esec. Magendie a remarcat faptul ca mai multi autori au raportat utilizarea chininei pentru tratarea sau ameliorarea unei varietati de boli non-malariale - ulcere, hemoroizi, inflamatie gastrica, nevralgie intermitenta si hemoptizie, de exemplu. Izolarea chininei din scoarta arborelui de chinina a oferit pacientilor un mod mai convenabil de a fi tratati, si a oferit medicilor posibilitatea de a trata malaria utilizand un protocol cuantificat pentru administrarea medicamentului. Doza de pastile de chinina care trebuie administrata a fost stabilita dupa primele studii pe oameni intre 1820 si 1822.
In anii care au urmat, chinina a fost folosita pe scara larga ca tratament specific pentru febra intermitenta. Jourdan descrie in edittia din 1829 a Pharmacopée universelle mai mult de 100 de preparate oficiale pe baza de chinina, pulbere de scoarta sau extracte de scoarta, toate considerate a fi dotate cu proprietati distincte pentru o mare varietate de boli, de exemplu, tifos sau utilizate ca tonic.
Artemisinina – antibacteriana, antifungica, antileishmanioza, antioxidanta, antitumorala si antiinflamatoare.
Artemisinina este un extract extrem de eficient care ajuta la curarisirea organismului, la stimularea sistemului imunitar, la combaterea infectiilor si la stoparea proliferarii celulelor maligne. Este si un imunostimulent 100% natural, artemisinina, a carei descoperire a adus premiul Nobel pentru medicina.
Artemisinina este obtinuta din planta Artemisia annua, sau pelin dulce, o planta erbacee folosita in medicina chineza de milenii pentru capacitatea sa de a elimina paraziti, virusi si bacterii. Principiul sau activ, artemisinina, a fost identificat la inceputul anilor 1970 si a devenit rapid compusul cheie in medicamentele utilizate in prezent pentru tratarea malariei. Evidentiate mai recent decat efectul antimalaric, beneficiile anti-cancer, antiinflamatoare si imunomodulatoare ale artemisininei atrag un interes deosebit in randul comunitatii stiintifice.
Scrierile etnobotanice din timpuri antice indicau faptul ca Artemisia avea un mare potential impotriva malariei. In lumina acestor informatii, cercetatoarea chineza in domeniul medicinei si chimiei farmaceutice Youyou Tu a izolat o sesquiterpena (artemisinin) din aceasta planta pentru combaterea malariei, pentru care a castigat Premiul Nobel pentru medicina in 2015. In acest sens, datele traditionale si stiintifice trebuie combinate pentru aplicatii ulterioare.
Planta Artemisia annua (pelin dulce) a fost cunoscuta chinezilor drept qing-hao de mai bine de 2000 de ani. Mormintele dinastiei Han Mawanhgolui, datand din 168 i.Hr., o mentioneaza ca tratament pentru hemoroizi. In 340 d.Hr., proprietatile anti-febra ale qinghao-ului au fost descrise pentru prima data de Ge Hong din dinastia Yin de Est.
O solicitare de ajutor de la Ho Chi Minh catre Zhou En Lai in timpul razboiului din Vietnam a declansat lucrarile asupra acestei plante si in 1967, oamenii de stiinta chinezi au infiintat Proiectul 523. Ingredientul activ al qinghao a fost izolat de oamenii de stiinta chinezi in 1971. Un extract cu eter etilic de qinghao administrat soarecilor infectati cu tulpina de malarie a rozatoarelor, Plasmodium berghei, s-a dovedit a fi la fel de eficient precum clorochina si chinina la eliminarea parazitului. Rezultatele studiilor clinice au fost publicate in Chinese Medical Journal in 1979. Multi derivati activi ai artemisininei au fost sintetizati de atunci si aceasta este astazi un medicament antimalaric foarte puternic si eficient, in special impotriva malariei rezistente la medicamente ce a aparut in multe zone din sud-estul Asiei. Pana in prezent, nu a fost raportata rezistenta genetica relevanta clinic, desi a fost bine studiata toleranta la artemisinina.
Reevaluarea actiunilor curative ale plantelor medicinale traditionale la nivel mondial, a permis efectuarea de cercetari ample asupra diferitelor specii de plante si asupra proprietatilor terapeutice ale acestora. Remediile traditionale pentru plante medicinale au fost evidentiate ca medicamente alternative care sunt mai putin susceptibile de a provoca efecte secundare adverse, spre deosebire de substantele chimice generate sintetic. Artemisia spp. (Asteraceae) sunt plante care au fost folosite de multe secole in medicina traditionala asiatica pentru tratamentul si prevenirea febrei si a frisoanelor. O varietate de compusi au fost extrasi din Artemisia spp., cum ar fi sesquiterpenoizi, flavonoizi, cumarine, lipide, fenolici, purine, steroizi, triterpenoizi, alifatici si artemisinina.
Componenta principala din Artemisia annua L., artemisinina, a fost utilizata pe scara larga pentru tratamentul malariei in ultimele doua decenii. In plus, se stie ca artemisinina are activitate antibacteriana, antifungica, antileishmanioza, antioxidanta, antitumorala si antiinflamatoare.
Studii stiintifice au aratat ca extractele de Artemisia au activitate antimicrobiana impotriva diferitilor agenti patogeni, inclusiv Bacillus subtilis, Candida krusei, Enterococcus hirae, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Saccharomyces cerevisiae si Staphylococcus aureus.
In ultimele decenii, medicamentele utilizate pentru tratarea infectiei cu malarie s-au dovedit a fi benefice pentru multe alte boli, inclusiv infectii virale. In special, acestea au primit o atentie speciala din cauza lipsei de medicamente antivirale eficiente impotriva noilor virusuri emergente (de exemplu, HIV, virusul dengue, virusul chikungunya, virusul Ebola, Covid 19 etc.) sau impotriva infectiilor clasice datorate tulpinilor virale rezistente la medicamente. S-au realizat studii in vitro / in vivo si clinice efectuate pentru a evalua activitatile antivirale a unor medicamente antimalarice: derivati de artemisinina, arii-aminoalcooli, aminochinoline si medicamente antimicrobiene.
A fost confirmat prin studii stiintifice efectul antiviral al artemisininei si al derivatilor acesteia impotriva diferitelor tulpini multirezistente. Au observate efecte sinergice cu medicamente antivirale precum maribavir, lamivudina, ganciclovir, foscarnet, cidofovir, letermovir. Ratele de supravietuire ale soarecilor tratati cu ambele medicamente au fost mai mari decat cele ale soarecilor tratati numai cu valaciclovir.
In privinta datelor clinice, intr-un raport de caz, s-a observat o scadere rapida a incarcaturii virale la un beneficiar de transplant de celule stem infectat cu o tulpina HCMV (citomegalovirusul uman) noua, rezistenta la foscarnet si rezistenta la ganciclovir si tratata cu derivati de artemisina. Au mai fost descrise sase cazuri de beneficiari de transplant de celule stem care au primit tratament preventiv cu derivati de artemisina pentru infectia cu HCMV. Doua dintre acestea au aratat o scadere a incarcaturii virale. Intr-un alt studiu, pacientii transplantati infectati cu tulpini HCMV rezistente la diferite medicamente antivirale care au fost tratati cu derivati de artemisina, dupa multe cicluri nereusite de tratamente antivirale, au avut un rezultat favorabil.
Artemether, un derivat extras din artemisia, a fost prescris pe scara larga la pacientii diagnosticati cu malarie. In ultimii ani, dovezile rezultate au demonstrat ca artemeterul are efecte terapeutice potentiale asupra mai multor afectiuni maligne, cum ar fi glioamele, cancerul de ficat si cancerul de san. Intr-un studiu, rezultatele au indicat faptul ca artemeterul a crescut citotoxicitatea doxorubicinei (un citostatic), probabil prin reglarea B7-H3 in celulele neuroblastomului.
